肿瘤微环境 | 华西医院科研团队构建靶向 TOPK 和乏氧环境的纳米递送系统，为食管鳞癌治疗提供新策略

该研究识别了食管鳞状细胞癌的关键治疗靶点 TOPK 并针对性构建搭载 TOPK 抑制剂 OTS964 和光敏剂 chlorin e6 的乏氧响应性纳米递送载体，为食管鳞癌的光动力治疗、化疗和免疫治疗提供了新的治疗策略。



食管鳞癌是我国常见的上消化道恶性肿瘤，但治疗手段仍局限于传统放化疗，故识别有效的治疗靶点并筛选相应药物是开展食管鳞癌精准治疗、提升患者远期预后的关键。TOPK（T-lymphokine-activated killer cell-originated protein kinase）是一种具有促癌作用的激酶，但其在食管鳞癌中的作用，尤其是与肿瘤乏氧等耐药因素的相关性仍有待广泛研究。因此，该研究首先考察了 TOPK 作为食管鳞癌治疗靶标的潜力，并证实了 TOPK 在食管鳞癌中高表达与患者不良预后相关。


OTS964 是一种 TOPK 小分子抑制剂，能够诱导肿瘤细胞凋亡，但由于肿瘤靶向性不高、具有毒副作用、耐药性和疏水性，导致其临床应用受限，需要开发有效的药物递送方式。在该项研究中，研究者通过免疫荧光染色明确了食管鳞癌的标志性特征——乏氧环境，并发现 TOPK 表达与乏氧存在相关性，故针对性构建了乏氧响应性纳米递送载体 OTS964/Ce6@NPs，用于联合递送 TOPK 抑制剂 OTS964 和光敏剂 chlorin e6，以实现化疗和光动力联合治疗。


研究发现，OTS964/Ce6@NPs 静脉给药后选择性聚集于食管鳞癌肿瘤组织中，能够通过光声成像辅助食管鳞癌精准诊断。结合体外激光照射，OTS964/Ce6@NPs 不仅对食管鳞癌的小鼠皮下移植瘤产生显著的抗肿瘤疗效，还可以有效抑制食管鳞癌肝转移和复发。同时，OTS964/Ce6@NPs 能够进一步提升肿瘤微环境中自然杀伤细胞（NK cells）的比例，显示出增效免疫治疗的潜力。

本研究基于纳米递送载体，提出了一种有效的食管鳞癌乏氧微环境和 TOPK 分子靶向治疗策略，有望改善食管鳞癌的临床诊断及精准治疗。

来源：华西医院