肿瘤免疫治疗可激活特异性抗肿瘤免疫效应，有望实现肿瘤治愈，因此受到广泛应用。近年来，科研人员开发了多种新型免疫治疗策略，显著激活抗肿瘤免疫效应。然而，胰腺癌和三阴性乳腺癌等免疫排斥型肿瘤（immune-excluded tumors, IETs）具有免疫原性低、肿瘤内 T 淋巴细胞浸润不足以及免疫抑制性肿瘤微环境（immunosuppressive tumor microenvironment, ITM）等特征，严重制约现有治疗方案的疗效。
 

已有研究表明，转化生长因子 β（transforming growth factor-β, TGF-β）信号通路是诱导肿瘤免疫耐受的关键机制之一。它可以诱导 Smad2/3 蛋白磷酸化，进而促进成纤维细胞基质胶原蛋白分泌并形成实体肿瘤「物理屏障」，抑制 T 淋巴细胞向肿瘤组织浸润，导致先天性免疫耐受。此外，干扰素 γ（interferon gamma, IFN-γ）会上调细胞程序性死亡配体 1（programmed death ligand 1, PD-L1）等免疫检查点蛋白表达，损害 T 细胞功能，进而引起获得性免疫耐受。如何克服先天和获得性免疫耐受是制约 IETs 免疫疗效的主要挑战。
 

针对上述挑战，中国科学院上海药物研究所于海军课题组 2023 年 6 月 16 日在 Nature Communications 发表了题为「Nanovesicles loaded with a TGF-β receptor 1 inhibitor overcome immune resistance to potentiate cancer immunotherapy」的研究论文。

该研究是在于海军课题组前期开发多种肿瘤微环境响应递药系统（Acc Mater Res, 2022, 7, 697; Nat Commun, 2022,13,4318; Advanced Materials 2021, 2101155）基础上，创新性发展了一种包载 TGF-β 受体 1 抑制剂和溴结构域蛋白 4（bromodomain-containing protein 4, BRD4）抑制剂 JQ1 的多功能纳米囊泡。实现了多模态影像导航的药物协同递送和精准释放，同时克服先天性和获得性免疫耐受，有效改善 IETs 免疫疗效。研究表明，前药纳米囊泡可以同时阻断先天性和获得性免疫耐受通路，协同促进 IETs 的免疫治疗，有望为 IETs 免疫治疗提供新思路。

图 1 ELJNV 纳米囊泡克服 IETs 免疫耐受、增强 IETs 免疫治疗的示意图。
 

科研人员首先利用生物信息学分析发现 TGFBR1 在多种实体瘤中显著上调。激活的 TGF-β 信号通路可促进肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts, CAF）分泌细胞外基质，形成「物理屏障」，阻碍细胞毒性 T 淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes, CTLs）向肿瘤内浸润，上调调节性 T 细胞（regulatory T cells, Tregs），进而导致免疫抑制微环境。
 

为了克服 TGF-β 信号通路介导的免疫耐受，研究团队设计了一种包载 TGF-β 受体 1 抑制剂和光敏剂焦脱镁叶绿酸 a（Pyropheophorbide-a, PPa）的酶激活纳米囊泡（ELNV）。其中，PPa 螯合钆离子（gadolinium, Gd3+）后能够实现荧光、光声和磁共振多模态成像，引导 671nm 波长近红外光精准照射肿瘤部位。在 671nm 激光照射下，PPa 可发挥光动力作用生成活性氧，促进药物释放并触发肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡，提高肿瘤细胞的免疫原性、招募肿瘤浸润 CTLs。
 

为了进一步克服 IFN-γ 诱导的肿瘤细胞表面 PD-L1 表达和获得性免疫耐受，科研人员在 ELNV 纳米囊泡中包裹 ROS 响应的 BRD4 抑制剂 JQ1，得到共递送前药纳米囊泡（称为 ELJNV）。小鼠水平的抗肿瘤药效评价结果表明，ELJNV 可以有效抑制多种免疫排斥型肿瘤生长、转移和复发。本研究有望为 IETs 的高效免疫治疗提供重要参考。